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Info

# Les phénotypes drépanocytaires

Par Naoum Salamé — Dernière modification 20/11/2020 06:10

### Les phénotypes drépanocytaires

Transcription du texte contenu dans la documentation d'Anagène :

GÉNOTYPE, PHÉNOTYPE, ENVIRONNEMENT
Les phénotypes drépanocytaires

Des informations complémentaires sont disponibles sur le site Biotic :

http://www.inrp.fr/Acces/biotic/gpe/accueil.htm

Informations scientifiques

Le phénotype clinique

La maladie se traduit par une anémie et une fatigue permanente, et par la survenue de crises drépanocytaires plus ou moins graves. Ces crises sont dues à des ischémies locales pouvant être très graves ; les crises vaso-occlusives peuvent être particulièrement douloureuses dans les muscles et les risques de complications organiques graves (notamment au niveau du squelette, de la rate, du tube digestif, du cerveau).

Plusieurs facteurs favorisent la crise drépanocytaire :

- la déshydratation, fréquente chez le drépanocytaire car il est atteint de polyurie ;

- le ralentissement de la circulation sanguine, qui favorise une stase. Il faut donc éviter le port de vêtements trop serrés, une mauvaise position, le froid, la fièvre (formation de protéines inflammatoires), les infections (les globules blancs en excès limitent la circulation des hématies) ;

- toute consommation d’oxygène supplémentaire : les efforts avec essoufflement, les efforts musculaires concentrés sur un muscle ;

- tout ce qui désature l’hémoglobine en oxygène : la vie en altitude (éviter les altitudes supérieures à 2 000 m, et même parfois 1 500 m), les voyages en avion, les écarts de température entre l’air et l’eau (piscine, mer), l’alcool, le tabac.

Autrefois, 80% des individus homozygotes mourraient avant l’âge de la reproduction. Aujourd’hui, grâce au dépistage précoce, à la prévention des infections (vaccination, antibiothérapie systématique), à la prévention de la déshydratation et de tout autre cause pouvant provoquer des troubles chez le malade, la maladie reste sérieuse et invalidante, mais l’espérance de vie s’est considérablement accrue.

Le phénotype cellulaire

Les hématies d’un individu drépanocytaire ont tendance à prendre une forme en faucille (d’où l’autre nom de la drépanocytose : anémie falciforme).

Cette falciformation est due à la présence de fibres d’hémoglobine S dans l’hématie. Les hématies déformées ralentissent la circulation sanguine dans les capillaires et peuvent même les obstruer.

Le phénotype moléculaire

L’hémoglobine S (HbS) est une protéine tétramérique consituée de 2 chaînes de globine beta S et de deux chaînes de globine alpha. La globine bêta S diffère de la globine normale par un seul acide aminé : de la valine remplace un acide glutamique en position 6. Ce changement ne modifie pas la structure spatiale de la globine bêta, et n’affecte pas la poche de l’hème.

La valine est un résidu hydrophobe, qui remplace donc un résidu hydrophile. Les globines étant entourées par un film d’eau, la présence d’un site hydrophobe crée un « point de collage » entre 2 molécules d’hémoglobines voisines ; ce « collage » s’établit entre la leucine 88 et la phénylalanine 85 d’une chaîne alpha et la valine 6 de la chaîne betaS. Il se forme alors une structure cristalline en fibres.

La visualisation 3D (obtenue avec le logiciel Rastop, fichier « hbshbs.pdb ») ci-dessous met en évidence ce « point de collage » :

Les dimères HbS/HbS s’assemblent pour former des brins ; les brins s’associent en fibres, responsables de la déformation des hématies.

Cette falciformation est due à la formation de fibres d’hémoglobine S (de 1 à 15 μm de longueur), phénomène favorisé par la désoxygénation. En effet, la désoxyhémoglobine S présente une propriété naturelle de polymérisation si elle est en solution concentrée (ce qui est le cas dans les hématies) ; le retour de l’HbS à l’état oxygéné provoque la dissociation des polymères.

Le déterminisme génétique de la drépanocytose

La drépanocytose est une maladie autosomale récessive due à une mutation unique du gène de la beta globine situé sur le chromosome 11. Il s’agit d’une mutation par substitution : le nucléotide A est remplacé par un nucléotide T en position 17, le 6e codon GAG devient alors GTG.

Le gène beta étant très polymorphe, on connaît plusieurs génotypes drépanocytaires, dont trois prédominent : HbS//HbS (70%) ; HbS//HbC (25 %), HbS//Hb thalassémie (5%). Si dans le génotype d’un individu drépanocytaire, on trouve toujours un allèle HbS, celui-ci peut être associé soit à un autre allèle HbS (génotype HbS//HbS, soit à l’allèle HbC, soit à un allèle Hb thalassémique. L’allèle HbC diffère de l’allèle HbA par une mutation au sixième codon, qui a pour conséquence la substitution de l’acide glutamique par la lysine. Un allèle Hb thalassémique entraîne un arrêt anticipé de la chaîne bêta au cours de la traduction et donc la synthèse d’une chaîne bêta raccourcie, non fonctionnelle. Généralement le génotype HbS//HbC se traduit au niveau clinique par un phénotype drépanocytaire nettement moins accusé que celui entraîné par le génotype HbS//HbS.

La variabilité des phénotypes drépanocytaires

Parmi une population d’individus de génotype HbS//HbS, on a identifié deux catégories de patients : certains développent des crises drépanocytaires graves, et fréquentes ; d’autres ne développent qu’exceptionnellement des crises qui restent bénignes.

Les patients qui souffrent de crises caractéristiques de la drépanocytose ont un taux d’hémoglobine F inférieur à 10 ‰ ; ceux qui ne développent que rares crises ont un taux d’hémoglobine F qui atteint 2 à 7 %.

L’hémoglobine F (Hb fœtale) est détectable à partir de la 5e semaine et c’est le principal constituant hémoglobinique de la vie fœtale. Cette HbF est constituée de deux chaînes α (codées par le gène alpha) et de deux chaînes γ (codées par le gène gamma). Normalement, chez l’adulte, l’HbF ne subsiste qu’à l’état de traces inférieures à 1 %, et reste limitée à une population cellulaire restreinte, les « cellules F » ; ces dernières représentent environ 1 à 7 % des érythrocytes.

Chez un individu produisant de l’HBS, mais qui continue aussi à produire beaucoup d’HBF, les crises drépanocytaires sont rares et peu importantes car l’HBF ne s’intègre pas dans le polymère « poly HBS », ce qui limite la formation de fibres d’HBS et donc la déformation des hématies.

Ainsi, même si le phénotype drépanocytaire est monogénique, il est influencé par l’activité de plusieurs autres gènes, dont le gène gamma.

Pistes d’exploitation pédagogique des données fournies dans Anagène

L’étude du phénotype drépanocytaire avec les données fournies permet d’aborder les notions suivantes :

- le phénotype peut se définir à différentes échelles ;

- le génotype détermine le phénotype moléculaire, lui-même responsable du phénotype cellulaire et clinique ;

- la complexité des relations génotype/phénotype : influence de l’environnement, influence d’autres gènes ;

- un même phénotype peut correspondre à plusieurs génotypes.

Il est particulièrement intéressant ici de coupler l’utilisation du logiciel Rastop avec celle du logiciel Anagène.

Le phénotype peut se définir à plusieurs échelles

Séquences et documents

Localisation dans les thèmes d'étude d'Anagène

Fichiers des séquences

La commande Allèles Globine Bêta de la banque de thèmes d’étude charge le fichier alleles-Glob-beta.edi qui contient les séquences strictement codantes des allèles bêta A et bêta S du gène de la globine bêta.

La commande Protéines Bêta charge le fichier prot-glob-beta.edi qui contient les séquences protéiques des globines bêta A et bêta S .

Documents fournis

La commande Le phénotype drépanocytaire de la banque de documents permet d’accéder aux fichiers :

- phenodrep.bmp : texte de présentation du phénotype drépanocytaire au niveau clinique, cellulaire et moléculaire ;

- hematies.bmp : photos d’hématies normales et d’hématies drépanocytaires ;

- brin.bmp : schémas illustrant la formation de brins et de fibres d’HBS à partir de dimères HBS/HBS ;

- dimereHBS.bmp : visusalisation 3D obtenue avec le logiciel Rastop (fichier hbshbs.pdb) d’un dimère HBS/HBS avec mise en évidence de la valine 6 ;

- comparglobines.bmp : visusalisation 3D obtenue avec le logiciel Rastop (fichiers globdrep.pdb et globnorm.pdb) d’une globine betaA (normale) et d’une globine betaS (drépanocytaire).

Fichiers des molécules en 3D

Dans le dossier 3D sous Anagene2, le répertoire Drepanocytose contient les fichiers .pdb suivants : betanorm.pdb, betadrep.pdb, hbnorm.pdb et hbshbs.pdb.

| Phénotype macroscopique | Phénotype cellulaire | Phénotype moléculaire
Individu sain | Pas de troubles particuliers | Hématies non déformées | Hémoglobine constituée principalement de deux chaînes alpha et deux chaînes bêta A
Individu drépanocytaire | Anémie, fatigue, crises drépanocytaires | Hématies en faucille, déformées par des fibres d’HbS | Hémoglobine constituée principalement de deux chaînes alpha et deux chaînes bêta S

Le génotype détermine le phénotype moléculaire, lui-même responsable du phénotype cellulaire et clinique :

La mise en parallèle des comparaisons effectuées entre les deux allèles bêta A et bêta S et les protéines correspondantes met en évidence une seule différence : une substitution (A Æ T au 20e nucléotide) qui modifie le 7e codon, provoquant ainsi le remplacement de l’acide glutamique par la valine.

Cette différence d’un seul acide aminé ne modifie pas la forme de la globine, comme le montre le document ci-dessous, obtenu avec le logiciel Rastop :

Attention, dans les séquences fournies pour Anagène, le codon d’initiation et donc la méthionine initiale, sont présents ; par contre, dans la molécule accessible en visualisation 3D, cette méthionine initiale n’est pas présente, puisqu’elle a été excisée lors de maturation de la protéine. Cela explique la différence de numérotation entre Anagène et Rastop : dans le premier cas, c’est l’acide aminé n° 7 qui est modifié, alors que dans de deuxième, c’est le n° 6.

La remplacement de l’acide glutamique par la valine modifie les propriétés de la globine bêta : la valine forme un point de collage qui favorise la formation de dimères HBS/HBS, et donc la formation de brins et de fibres d’hémoglobine qui vont déformer les hématies ; la circulation capillaire se fait alors plus difficilement, et explique les troubles observés chez les malades.

La complexité des relations génotype / phénotype

Influence de l’environnement

Documents fournis

La commande Influence de l'environnementde la banque de documents permet d’accéder aux fichiers :

- prevention-drepanocytose.bmp : texte précisant quelques mesures de prévention que doivent respecter les individus drépanocytaires ;

- baisseoxygene.bmp : texte précisant la relation entre une baisse du taux d’oxygène sanguin et l’apparition d’une crise drépanocytaire.

Le phénotype d’un individu de génotype HbS//HbS est influencé par l’environnement : des mesures de prévention permettent de limiter les crises drépanocytaires en évitant les baisses d’oxygénation du sang.

Influence d’autres gènes

Séquences et documents

Fichiers des séquences

La commande Drépanocytoses de la banque des thèmes d’étude permet grâce à :

- Références gène bêta globine d’accéder à la commande Allèles gène globine bêta qui charge le fichier allref-glob-beta.edi affichant quelques allèles du gène de la bêta globine présents dans les différentes familles étudiées - séquences strictement codantes des allèles bêta S (S), bêta A (A) – bêta Tha2 (Tha2) et bêta C (C) ;

- Dominance et récessivité (Famille 1) d’accéder à la commande Allèles famille1 qui charge le fichier allFam1drep.edi affichant des séquences strictement codantes des allèles du gène de la bêta globine chez les individus de la famille 1 [I1, I2 et II1 : (A//S) ; II2 : (S//S)] ;

- Influence de l'hémoglobine foetale (Famille 2) d’accéder à la commande Allèles famille2 qui charge le fichier allFam2drep.edi affichant des séquences strictement codantes des allèles du gène de la bêta globine chez les individus de la famille 2 [I1 et I2 : (A//S) ; II1 : (S//S) ; II2 : (A//A)]

Documents fournis

La commande Le phénotype drépanocytaire de la banque de documents permet d’accéder aux fichiers :

- autresalleles.bmp : texte présentant le polymorphisme du gène de la bêta globine, et présentant notamment les allèles HBC et THA2 ;

- hbfoetale.bmp : texte présentant des résultats de mesures de taux d’hémoglobine fœtale chez des patients drépanocytaires, et permettant de mettre en évidence une atténuation très nette des symptômes drépanocytaires chez les malades produisant beaucoup d’hémoglobine fœtale ;

La commande Les phénotypes drépanocytaires de la banque de documents permet d’accéder par la commande :

- Dominance et récessivité (Famille 1) au fichier arbrefamille1-Drep.bmp qui présente l’arbre généalogique de la famille 1 ; les génotypes sont les suivants : I1 (//) – I2 (//) – II1 (//) – II2 (//) ;

- Influence de l'hémoglobine foetale (Famille 2) au fichier arbrefamille2-Drep.bmp qui présente l’arbre généalogique de la famille 2 ; les génotypes sont les suivants : I1 (//) – I2 (//) – II1 (//) – II2 (//).

La comparaison des allèles du gène bêta de chaque membre de la famille avec les allèles de référence permet de déterminer le génotype de chacun :

| I1 et I2 : (HbS//HbA) II1 : (HbS//HbA) II2 : (HbS//HbS)

| I1 et I2 : (HbS//HbA) II1 : (HbS//HbS) II2 : (HbA//HbA)

Les indications fournies sur les arbres mentionnent que les individus malades des deux familles vivent dans les mêmes conditions, et respectent les mêmes mesures de prévention.

La prise en compte des informations apportées par le document concernant l’hémoglobine fœtale permet de conclure à l’influence de l’expression d’autres gènes sur le phénotype drépanocytaire. Les individus de génotype HbS//HbS capables de produire encore beaucoup d’hémoglobine fœtale sont beaucoup moins malades que les autres.

Plusieurs génotypes pour un même phénotype

Fichiers des séquences

La commande Drépanocytoses de la banque des thèmes d’étude permet grâce à :

- Références gène bêta globine d’accéder à la commande Allèles gène globine bêta qui charge le fichier allref-glob-beta.edi affichant les allèles de référence ;

- Dominance et récessivité (Famille 1) d’accéder à la commande Allèles famille1 qui charge le fichier allFam1drep.edi affichant des séquences strictement codantes des allèles du gène de la bêta globine chez les individus de la famille 1 [I1, I2 et II1 : (A//S) ; II2 : (S//S)] ;

- Plusieurs génotypes pour un même phénotype (Famille 3) d’accéder à la commande Allèles famille3 qui charge le fichier allFam3drep.edi affichant des séquences strictement codantes des allèles du gène de la bêta globine chez les individus de la famille 3 [I1 : (A//S) ; I2 : (A//C) ; II1 et II2 : (S//C)] ;

- Plusieurs génotypes pour un même phénotype (Famille 4) d’accéder à la commande Allèles famille4 qui charge le fichier allFam4drep.edi affichant des séquences strictement codantes des allèles du gène de la bêta globine chez les individus de la famille 4 [I1 : (A//Tha2) ; I2 : (A//S) ; II1 et II2 : (S//Tha2).

Documents fournis

La commande Le phénotype drépanocytaire de la banque de documents permet d’accéder au fichier autresalleles.bmp qui affiche un texte présentant le polymorphisme du gène de la bêta globine, et notamment les allèles HBC et THA2.

La commande Les phénotypes drépanocytaires de la banque de documents permet d’accéder par la commande :

- Dominance et récessivité (Famille 1) au fichier arbrefamille1-Drep.bmp qui présente l’arbre généalogique de la famille 1 ; les génotypes sont les suivants : I1 (//) – I2 (//) – II1 (//) – II2 (//) ;

- Plusieurs génotypes pour un même phénotype (Famille 3) au fichier arbrefamille3-Drep.bmp qui présente l’arbre généalogique de la famille 3 ; les génotypes sont les suivants : I1 (//) – I2 (//) – II1 (//) – II2 (//) ;

- Plusieurs génotypes pour un même phénotype (Famille 4) au fichier arbrefamille4-Drep.bmp qui présente l’arbre généalogique de la famille 4 ; les génotypes sont les suivants : I1 (//) – I2 (//) – II1 (//) – II2 (//).

La comparaison des allèles du gène bêta de chaque membre de la famille avec les allèles de référence permet de déterminer le génotype de chacun des membres de chaque famille :

| I1 : (HbA//HbS) I2 : (HbA//HbC) II1 et II2 : (HbS//HbC)
| I1 : (A//Tha2) I2 : (A//S) II1 et II2 : (S//Tha2)

Les individus II2 de la famille 1, II 1 et 2 des familles 3 et 4 ont le même phénotype clinique : ils sont tous atteints de drépanocytose. Pourtant leurs génotypes diffèrent.

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